Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σε κιρρωτικό ήπαρ

Ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ) και κίρρωση του ήπατος

Στο 85% των πρωτοπαθών όγκων του ήπατος η διάγνωση είναι ηπατοκυτταρικός καρκίνος (ΗΚΚ), μια νεοπλασία που κατατάσσεται τέταρτη παγκοσμίως ως αιτία θανάτου από καρκίνο. Ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξή του είναι η κίρρωση του ήπατος, όποια κι αν είναι η αιτία της. Η ενημέρωση που ακολουθεί απευθύνεται και σε ασθενείς από την Αθήνα και την Αττική που αναζητούν χειρουργό ήπατος.

Ο θεράπων γιατρός έχει στη διάθεσή του πολλές θεραπευτικές λύσεις. Δυνατότητα ίασης όμως δίνουν μόνο οι παρεμβατικές μέθοδοι (χειρουργική εκτομή, μεταμόσχευση ήπατος, τοπική καταστροφή με ραδιοσυχνότητες ή με μικροκύματα)· όλες οι άλλες έχουν παρηγορικό χαρακτήρα.

Η κίρρωση στενεύει το φάσμα των διαθέσιμων λύσεων και απαιτεί ιδιαίτερα προσεκτικό χειρισμό του ασθενούς. Γι’ αυτό η επιλογή θεραπείας είναι δύσκολη απόφαση τόσο για τον θεράποντα γιατρό όσο και για τον χειρουργό.

Κίρρωση και ΗΚΚ

Στη μεγάλη τους πλειονότητα, οι ΗΚΚ αναπτύσσονται σε κιρρωτικό ήπαρ, με κίρρωση διαφόρων αιτιών, κάτι που δυσκολεύει την επιλογή των θεραπειών. Από τη μία πλευρά, οι αρχές της ογκολογικής χειρουργικής ζητούν ριζικές εκτομές με επαρκή υγιή όρια. Από την άλλη, όταν χειρουργείται κιρρωτικός ασθενής, χρειάζονται σταδιοποίηση της κίρρωσης, όσο το δυνατόν μικρότερο τραύμα στο ήπαρ, λιγότερο χειρουργικό στρες και διαφύλαξη του λειτουργικού ηπατικού ιστού. Στην πράξη, το δίλημμα αυτό καταλήγει σε δύο κριτήρια: Το στάδιο της κίρρωσης και το στάδιο του ΗΚΚ.

Κατά καιρούς έχουν προταθεί πολλοί αλγόριθμοι για την ταξινόμηση των ασθενών και την επιλογή θεραπείας. Επικράτησε ο αλγόριθμος της Βαρκελώνης (Barcelona clinic liver cancer (BCLC) staging), επειδή συνεκτιμά τρεις παραμέτρους: τη λειτουργική κατάσταση του ασθενούς (ECOG Performance Status), την κατηγορία Child–Pugh της κίρρωσης και την έκταση του όγκου. Ο αλγόριθμος BCLC αποτελεί πολύτιμο βοήθημα, όχι όμως πανάκεια, αφού η τελική απόφαση πρέπει να προσαρμόζεται στον κάθε ασθενή και να προκύπτει από ιατρικό συμβούλιο όλων των ειδικοτήτων που εμπλέκονται (Ηπατολόγος, Ακτινολόγος, Ογκολόγος, Χειρουργός Ήπατος, Θεράπων κλπ.).

Χειρουργική αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου

Με στόχο την ίαση, ο ΗΚΚ μπορεί να αντιμετωπιστεί χειρουργικά με τρεις τρόπους: με τοπική καταστροφή του όγκου (ραδιοσυχνότητες ή μικροκύματα), με χειρουργική αφαίρεσή του και με μεταμόσχευση ήπατος.

1. Τοπική καταστροφή του όγκου

Η βλάβη καταστρέφεται τοπικά με θερμότητα, είτε μέσω του δέρματος (διαδερμικά), είτε λαπαροσκοπικά, είτε με κλασική ανοιχτή επέμβαση. Ως ελάχιστα παρεμβατική τεχνική, επιβαρύνει λιγότερο το κιρρωτικό ήπαρ με χειρουργικό στρες, ενώ καταστρέφει επιλεκτικά τον όγκο και αφήνει ανέπαφο τον ηπατικό ιστό γύρω του, εξοικονομώντας έτσι ηπατικό παρέγχυμα.

Η μέθοδος έχει όρια. Το πρώτο είναι το μέγεθος: θεωρείται ιδανική, και ισοδύναμη με τη χειρουργική αφαίρεση, για όγκους διαμέτρου κάτω από 3-4 εκατοστά. Περιορισμό αποτελούν επίσης η θέση του όγκου ακριβώς κάτω από την κάψα του ήπατος και η γειτνίασή του με μεγάλα αγγεία.

Περισσότερες λεπτομέρειες για την τεχνική υπάρχουν σε ξεχωριστή ενότητα.

2. Χειρουργική εκτομή

Σε προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς με κίρρωση, η χειρουργική αφαίρεση του ΗΚΚ αποτελεί αποτελεσματική λύση. Υπερτερεί της τοπικής θερμικής καταστροφής όταν οι βλάβες ξεπερνούν τα 4 εκ., καθώς και όταν η θέση τους δεν επιτρέπει τοπική καταστροφή (υποκάψιες, εξωφυτικές, δίπλα σε μεγάλα αγγεία κλπ.)

Επιδίωξη της επέμβασης είναι η πλήρης ογκολογική αφαίρεση της βλάβης με καθαρά όρια (R0), με όσο το δυνατόν λιγότερες επιπλοκές και χωρίς να προκληθεί ηπατική ανεπάρκεια μετά το χειρουργείο. Καθοριστικό ρόλο σε αυτό παίζει η πολύ προσεκτική και συστηματική επιλογή των ασθενών. Επειδή τα κριτήρια είναι αυστηρά, αν και αναγκαία, λιγότεροι από το 30% των κιρρωτικών ασθενών με ΗΚΚ μπορούν τελικά να χειρουργηθούν.

Πιο συγκεκριμένα, ηπατεκτομή για ΗΚΚ θεωρείται ασφαλής μόνο σε κίρρωση Child–PughA, όταν η πυλαιοσυστηματική διαφορική πίεση είναι <10mmHg και τα αιμοπετάλια >100.000/mm3. Βοηθητικά, για την επιλογή των ασθενών μπορούν να αξιοποιηθούν και λειτουργικές εξετάσεις της ηπατοκυτταρικής επάρκειας, όπως το σπινθηρογράφημα μεβροφενίνης, η δοκιμασία αμινοπυρίνης και η δοκιμασία με πράσινο ινδοκυανίνης.

Η εκτομή αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τον ΗΚΚ, κυρίως σε ασθενείς με μονήρη βλάβη <5 εκ, καλή διαφοροποίηση του όγκου και χωρίς μικροαγγειακή διήθηση. Στις περιπτώσεις αυτές τα αποτελέσματα και η επιβίωση είναι συγκρίσιμα με εκείνα της μεταμόσχευσης ήπατος.

Η καθιέρωση της λαπαροσκοπικής ηπατεκτομής, η οποία σήμερα θεωρείται ασφαλής σε κιρρωτικούς ασθενείς, συνέβαλε σημαντικά: μειώνει το χειρουργικό στρες και τον κίνδυνο μετεγχειρητικής ηπατικής ανεπάρκειας, περιορίζει τις συμφύσεις (κάνοντας τεχνικά ευκολότερη μια πιθανή μελλοντική μεταμόσχευση) και προσφέρει ογκολογικά αποτελέσματα αντίστοιχα της λαπαροτομίας, με λιγότερες επιπλοκές.

3. Μεταμόσχευση ήπατος

Το προφανές κέρδος της μεταμόσχευσης είναι ότι αφαιρεί τον όγκο με τον ογκολογικά πιο ριζικό τρόπο, δηλαδή με ολική ηπατεκτομή, και ταυτόχρονα θεραπεύει την κίρρωση. Επιπλέον, αντίθετα με την κλασική εκτομή, δεν την περιορίζει ο βαθμός της ηπατικής ανεπάρκειας.

Βασικό εμπόδιο είναι η έλλειψη διαθέσιμων μοσχευμάτων. Για τον λόγο αυτό οι υποψήφιοι επιλέγονται αυστηρά, με βάση κριτήρια που εστιάζουν κυρίως στον κίνδυνο επανεμφάνισης του ΗΚΚ μετά τη μεταμόσχευση.

Ανάμεσα στα πολλά κριτήρια που έχουν προταθεί, καθιερώθηκαν τα κριτήρια του Μιλάνου. Σύμφωνα με αυτά, μεταμόσχευση προτείνεται σε ασθενείς με έναν όγκο διαμέτρου κάτω των 5 εκ. ή με έως τρεις βλάβες των 3 εκ. το πολύ η καθεμία, εφόσον δεν υπάρχουν μακροαγγειακή διήθηση ούτε μεταστάσεις. Σε όσους πληρούν τα κριτήρια του Μιλάνου, η μεταμόσχευση ήπατος έχει πολύ καλά αποτελέσματα, με πενταετή επιβίωση κοντά στο 80%.

Αν και θεωρητικά υπερέχει των άλλων τεχνικών, η μεταμόσχευση δεν είναι πανάκεια και δεν ενδείκνυται για κάθε ασθενή με ΗΚΚ που πληροί τα κριτήρια του Μιλάνου. Κυρίως σε αντιρροπούμενη κίρρωση χωρίς σημαντική πυλαία υπέρταση και με μονήρη ΗΚΚ <5εκ, οι κλασικές χειρουργικές μέθοδοι δίνουν συγκρίσιμα αποτελέσματα, χωρίς τις επιπλοκές της ανοσοκαταστολής. Μπορούν ακόμη να λειτουργήσουν ως ενδιάμεση θεραπεία και ως μέσο επιλογής ασθενών, αφήνοντας ανοιχτό το ενδεχόμενο μεταμόσχευσης αν ο όγκος υποτροπιάσει.

Ακόμη, λόγω της ανεπάρκειας μοσχευμάτων, χρειάζεται φειδωλή χρήση τους· έτσι, όπου είναι εφικτό (<30% των ασθενών), προτιμώνται οι κλασικές χειρουργικές τεχνικές για τον ΗΚΚ στο κιρρωτικό ήπαρ.

4. Συνδυαστική θεραπεία

Στον ασθενή με κίρρωση, ο ΗΚΚ είναι σύνθετη νόσος και συχνά χρειάζεται συνδυασμό θεραπειών, που εφαρμόζονται η μία μετά την άλλη.

Σε ασθενή με πολυεστιακό ΗΚΚ, για παράδειγμα, πρώτο βήμα μπορεί να είναι ένας ενδαρτηριακός χημειοεμβολισμός ή μια τοπική καταστροφή με ραδιοκύματα, ώστε:

Με την ίδια λογική, ένας ασθενής με μονήρη κεντρική ηπατική βλάβη εκτός κριτηρίων και οριακή ηπατική λειτουργία, που δεν επιτρέπει μείζονα ηπατεκτομή, μπορεί να λάβει συνδυασμό χημειοεμβολισμού και τοπικής καταστροφής (RFA), με σκοπό το downstaging και τελικά τη μεταμόσχευση.

Οι πολλές διαθέσιμες επιλογές, οι συνδυασμοί τους και οι διαφορετικές πρακτικές των Κέντρων δείχνουν πόσο σημαντικό είναι ο ΗΚΚ να αντιμετωπίζεται από διεπιστημονική ομάδα, σε εξειδικευμένα Κέντρα με ανάλογη εμπειρία, ώστε κάθε ασθενής να λαμβάνει τη θεραπεία που του ταιριάζει καλύτερα.

Συμπεράσματα

Ο ΗΚΚ σε κιρρωτικό ήπαρ αποτελεί σύνθετο θεραπευτικό πρόβλημα. Η δυσκολία πηγάζει κυρίως από τρεις παράγοντες: την ταχεία αύξηση των περιστατικών, σε αντίθεση με τη σταθερά περιορισμένη διαθεσιμότητα ηπατικών μοσχευμάτων· τη συνύπαρξη μιας νεοπλασίας (ΗΚΚ) με μια νόσο που προσβάλλει πολλά συστήματα (κίρρωση)· και τις πολλές θεραπευτικές επιλογές διαφορετικών ειδικοτήτων (Χειρουργός, Παρεμβατικός ακτινολόγος, Ογκολόγος, κλπ.), οι οποίες πρέπει να συνεργάζονται ως εξειδικευμένη ομάδα.

Μόνες επιλογές με προοπτική ίασης είναι οι χειρουργικές: η ηπατεκτομή, η τοπική καταστροφή (διαδερμική – λαπαροσκοπική – ανοιχτή) και η μεταμόσχευση ήπατος· οι υπόλοιπες θεωρούνται παρηγορικές.

Η ομάδα μας επιδιώκει να βρει για κάθε ασθενή τον κατάλληλο συνδυασμό τεχνικών, ώστε να γίνει υποψήφιος για χειρουργείο ή για μεταμόσχευση.

Βιβλιογραφικές αναφορές

Yang, J.D., Hainaut, P., Gores, G.J. et al. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management. Nat Rev GastroenterolHepatol 16, 589–604 (2019).

Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Vogel A, Cervantes A, Chau I et al. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 4): iv238–iv255.

Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet.2012 Mar 31;379(9822):1245-55. Review.

Lucidi V, Katsanos G, Buggenhout A, Moreno C, Gustot T, Boon N, Degré D,
Bourgeois N, Brisbois D, Bali MA, Demetter P, Van Laethem JL, Donckier V.
[Multidisciplinary management of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients].
Rev Med Brux. 2012 Sep;33(4):229-36.

Viganò L, Laurenzi A, Solbiati L, Procopio F, Cherqui D, Torzilli G. Open
Liver Resection, Laparoscopic Liver Resection, and Percutaneous Thermal Ablation
for Patients with Solitary Small Hepatocellular Carcinoma (≤30 mm): Review of the
Literature and Proposal for a Therapeutic Strategy.Dig Surg. 2018;35(4):359-371.

Belghiti J, Kianmanesh R. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma. HPB
(Oxford). 2005;7(1):42-9.

Scatton O, Goumard C, Cauchy F, Fartoux L, Perdigao F, Conti F, Calmus Y,
Boelle PY, Belghiti J, Rosmorduc O, Soubrane O. Early and resectable HCC:
Definition and validation of a subgroup of patients who could avoid liver
transplantation. J Surg Oncol. 2015 Jun;111(8):1007-15. doi: 10.1002/jso.23916.
Epub 2015 Apr 28.

Soubrane O, Goumard C, Laurent A, Tranchart H, Truant S, Gayet B, Salloum C,
Luc G, Dokmak S, Piardi T, Cherqui D, Dagher I, Boleslawski E, Vibert E, Sa Cunha
A, Belghiti J, Pessaux P, Boelle PY, Scatton O. Laparoscopic resection of
hepatocellular carcinoma: a French survey in 351 patients. HPB (Oxford). 2014
Apr;16(4):357-65.

Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F,
Montalto F, Ammatuna M, Morabito A, Gennari L. Liver transplantation for the
treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J
Med. 1996 Mar 14;334(11):693-9.

ΗΠΑΡ